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목적 : The Cancer Genome Atlas (TCGA) 연구에 따르면 포도막 흑색종의 90% 이상에서 GNAQ/GNA11 gain of function mutation이 관찰된다. 다양한 in vitro 및 mouse model 연구에서 GNAQ/GNA11 mutation은 MAPK pathway 혹은 Hippo-YAP pathway를 항진시켜 포도막 흑색종 발생에 기여하거나, 포도막 흑색종의 치료 타겟이 될 수 있음을 보고하였다. 그러나 최근 시행된 Phase II/III clinical trial에서 MAPK inhibitor인 selumetinib은 포도막 흑색종 환자의 생존률을 유의하게 증가시키지 못하였다. 본 연구에서는 GNAQ/GNA11에 의해 활성화되는 다른 oncogenic pathway인 Hippo-YAP pathway와 임상양상과의 연관성을 확인해보고자 하였다.
방법 : 2001년부터 2014년까지 포도막 흑색종으로 진단 받고 조직절제술을 받은 환자 72명을 대상으로 YAP 에 대한 면역조직화학염색 (IHC)을 시행하였다. 또한 TCGA dataset에 포함된 포도막 흑색종 환자 80명의 mRNA-seq data를 활용하여 YAP mRNA expression level 및 YAP signature에 대한 GSVA score를 구하였다. 1) IHC 염색패턴, 2) YAP mRNA expression level, 3) YAP signature GSVA score를 기준으로 각각 활성에 따라 두 그룹으로 나누고, 그룹 간 종양의 크기, 생존률 및 전이양상을 비교하였다. 마지막으로 포도막 흑색종 (92.1 and OCM1) 및 중피종 (MSTO-211H, H2373) 세포주를 이용하여 YAP knockdown에 따른 세포 생존율을 비교하였다.
결과 : YAP nuclear staining은 30명의 환자에서 관찰되었으며, 42명의 환자는 핵 안에서 YAP staining이 관찰되지 않았다. 종양의 largest basal diameter의 경우 핵음성 그룹에 비해 핵양성 그룹에서 더 작았으며 (P = 0.038). 종양의 두께는 두 그룹간 차이가 없었다. YAP mRNA expression level이나 YAP signature GSVA score와 tumor size간의 연관성 역시 관찰되지 않았다. Kaplan-Meier survival analysis를 시행하였을 때, 세가지 기준 모두에서 YAP 활성 정도에 따른 생존률의 차이는 관찰되지 않았다 (P > 0.3 for all). 중피종 세포주와 다르게 포도막 흑색종 세포주에서 YAP knockdown 은 세포 생존에 큰 영향을 주지 않았다 (P = 0.185).
결론 : 포도막 흑색종에서 YAP 활성정도에 따른 임상양상이나 예후의 차이는 관찰되지 않았다. 이는 최근 포도막 흑색종에 대한 기초연구들의 보고와 달리, 실제 포도막 흑색종 환자에서 YAP의 역할이 크지 않을 수 있음을 시사한다.
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