| 외안F-067 |
| 제2형 과립형 각막이상증의 각막실질세포에서 히스톤 라이신 메틸화를 통한 TGFBI 및 세포외기질 단백질의 후성유전학적 발현 조절 |
| 연세대학교 의과대학 안과학교실, 시기능개발연구소
연세대학교 의과대학 안과학교실, 각막이상증 연구소 |
| 지용우, 맹용선, 박시윤, 이제훈, 서경률, 김태임, 김응권 |
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목적 : Transforming growth factor-β-1 (TGFβ1)에 의해 유도되는 TGFβ-induced protein (TGFBIp)와 세포외기질 (Extracellular matrix, ECM) 단백질은 제2형 과립형 각막이상증 (Granular Corneal Dystrophy Type 2, GCD2)의 발병 기전에서 매우 중요하다. 이들이 각막기질세포 내에서 유전자로부터 단백질로 발현되는데 있어 염색질의 히스톤 라이신 메틸화 (H3Kme)가 갖는 역할을 알아보았다.
방법 : 사후 기증각막 (n=3), 이형접합 GCD2 환자 (n=1), 동형접합 GCD2 환자 (n=3) 각막으로부터 각막기질세포를 얻어 배양하였다. Microarray analysis를 이용하여 유전자 및 단백질의 발현 정도를 분석하였고 유전자 promoter의 DNA, 히스톤 메틸화를 분석하였다.
결과 : TGFBIp의 발현은 GCD2 각막기질세포보다 정상세포에서 높았으며, 이는 H3K4me3과 연관성이 있었으나 DNA 메틸화와는 연관성이 없었다. TGFβ1은 각막기질세포의 TGFBIp 및 ECM관련 단백질의 mRNA를 증가시켰고, 이 유전자들의 promoter에서 증가한 H3Kme1/3과 감소한 H3K27me3를 확인하였다. 뿐만 아니라, TGFβ1은 히스톤 메틸전달효소인 MLL1, SET7/9를 증가시켰고, promoter와 Smad3의 결합을 강화하였다. 상기의 모든 변화들은 정상세포보다 GCD2세포에서 더 약하게 나타났다.
결론 : 각막기질세포에서 TGFβ1으로 유도되는 TGFBIp 및 ECM 단백질은 H3K4me로 조절됨을 확인하였다. 이러한 기전은 GCD2에서의 각막 내 단백질 축적에 대한 치료의 표적이 될 수 있다.
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