|
목적 : 당뇨망막병증, 미숙아망막병증, 허헐성 망막혈관폐쇄질환 환자에서 유리체 내 Angiopoietin-2 (Ang2) 의 level 이 증가되어 있으며, 신생혈관의 증식 정도가 Ang2 의 level 에 비례한다고 보고되었다. 본 연구에서는 Ang2 가 망막혈관신생 과정에서 어떠한 역할을 하고 그 작용기전이 무엇인지 동물실험을 통해 알아보고자 하였다.
방법 : 마우스의 망막혈관 발달과정과 산소유도 망막병증 (Oxygen-induced retinopathy, OIR) 에서 Ang2 의 mRNA와 protein 발현 양상을 In situ hybridization, real-time PCR, X-gal staining, Ang2-GFP 유전자변형 마우스, Immunofluorescent staining 을 이용하여 확인하였다. Ang2 유전자 결핍마우스와 anti-Ang2 항체를 이용하여 망막혈관신생 과정에서의 Ang2 의 역할과 그 작용기전을 조사하였다.
결과 : Ang2 는 망막혈관신생 과정에서 신생혈관 첨단부의 endothelial tip cell 에서 발현되고, 혈관내피세포의 Tie2 수용체를 통하여 autocrine manner 로 혈관생성을 촉진하였다. 그 작용기전으로서 Ang2 는 sprouting angiogenesis 의 초기 단계에서 pericyte dropout 에 의한 혈관생성의 시작 과정에 중요한 역할을 하였다. 특히 OIR 모델에서는 neovascular tufts (NVT) 신생혈관에서 Ang2 의 발현이 많았고, Ang2 를 억제하였을 경우, NVT 의 생성이 효과적으로 억제되었으며, pericyte coverage 가 증가되고 혈관내피세포간 결합이 강화되어 망막출혈과 혈액누출이 유의하게 감소하였다.
결론 : VEGF 수용체는 혈관내피세포 뿐만아니라 망막의 신경세포에서도 발현되므로 VEGF 를 만성적으로 억제하였을 경우 신경세포의 발달과 유지에 영향을 미칠 가능성이 있다고 보고되었다. 또한, VEGF 를 targeting 하는 치료법을 장기간 사용시 맥락막 모세혈관의 손실을 유도하여 cone photoreceptor 의 dysfunction 을 유발할 수도 있다는 동물실험 결과가 최근 보고되기도 하였다. 따라서 활발히 증식하고 있는 혈관내피세포에서 생성되어 혈관내피세포의 Tie2 수용체를 통하여 autocrine manner 로 작용하는 Ang2 를 targeting 한다면 이러한 anti-VEGF 치료의 제한점들을 극복할 수 있는 새로운 치료법으로 적용될 수 있을 것이다.
|